Forskningssymposium: Stort intresse för translationell forskning inom immunopsykiatri

Immunförsvaret spelar en central roll för vår hälsa genom hela livet. Forskningen går nu fort framåt, och allt fler pusselbitar hittas när man kartlägger immunsystemets påverkan på vårt psyke.

För sin forskning fick Janet Cunningham, läkare och docent i experimentell psykiatri vid Akademiska sjukhuset, Svenska Läkaresällskapets Translationella pris för bästa projektansökan år 2017. I priset ingår numera också ett åtagande om att organisera ett forskningssymposium tillsammans med Läkaresällskapets Forskningsdelegation. Den 26 april var det dags för första gången, och pristagaren välkomnade tio forskare och ett 80-tal deltagare.  

Ola Winqvist höll en uppskattad snabbkurs om immunsystemet som vilar på två ben: det medfödda, innata – som saknar minne för tidigare sjukdomar, och det förvärvade, adaptiva – som förvärvats via naturliga infektioner eller vaccinationer; ”lymfocyter glömmer aldrig!”

– Immunsystemet är vår enda rörliga cellmassa som kan ”skyfflas mellan olika lokaler” vid olika tidpunkter, och har en spännande uppgift: det ska skilja mellan vän och fiende på cirka 30 sekunder, och är därmed ”a first line of defence” mot det som hotar vår hälsa, konstaterade han.

Kopplingar till missriktad aktivering eller otillräcklig aktivering av immunreaktion kan identifieras vid flera psykiatriska sjukdomstillstånd. Den inflammatoriska processen regleras av både direkt och dubbelriktad förbindelse med hjärnan. I dag vet vi att signalmolekyler, immunceller och antikroppar kan passera blod-hjärnbarriären och påverka våra tankar, känslor och beteende.

Pristagare Janet Cunninghams forskning riktar sig mot unga vuxna som har svåra psykiska symptom. Bland patienter med till exempel depression, tvångssyndrom och psykossjukdomar, finns det subgrupper där immunförsvaret är aktiverat på ett felaktigt sätt.

– I dagsläget saknas evidensbaserade riktlinjer för behandling av psykiska sjukdomar orsakade av immunreaktioner, men i fallstudier har aggressiv immunterapi haft god effekt. Genom att göra upprepade radiologiska undersökningar, analys av ryggmärgsvätska och blod över tid siktar vi på att kunna identifiera flera objektiva sjukdomsmarkörer, förbättra den psykiatriska diagnostiken, utveckla modeller för att förstå sjukdomsmekanismer och fler behandlingsalternativ samt förebyggande insatser.

Immunologiska mekanismer bakom …

 … affektiva syndrom
Förhöjda nivåer av proinflammatoriska cytokiner vid exempelvis en infektion ger upphov till symptom som delvis överlappar med vad som kan observeras hos depressionspatienter. Studier av den här patientgruppen har också visat på förhöjda nivåer av dessa signalproteiner i blodet. Det är dock fortsatt oklart i vilken omfattning dessa kan påverka hjärnan och därmed utgöra en bakomliggande orsak till depression.

– Senare tidens forskning har fokuserat på hjärnans egna immunceller. Vi vet nu att dessa celler har en viktig roll i regleringen av hjärnans interna signalering. Alltmer data tyder på att funktionen hos dessa celler är påverkad hos patienter med depression, sa Carl Sellgren Majkowitz.

 … schizofreni
I en studie ledd av Simon Cervenka kunde man med hjälp av PET-kamera se att patienter med obehandlad, nydebuterad psykossjukdom hade lägre förekomst av proteinet TSPO (translocator protein) – markör för aktivering av gliaceller – än kontrollgruppen.

– Resultaten tyder på en förändrad funktion av hjärnans immunceller. Möjliga förklaringar kan vara att samspelet mellan immunsystemets och hjärnans funktion ser olika ut under sjukdomens olika faser. Och kanske ser det annorlunda ut om patienterna fångas innan de har blivit patienter? I en studie med musmodell, med låggradig neuroinflammation, har man sett sänkningar av TSPO, till skillnad från de ökningar som observerats till exempel vid stroke, trauma och MS. Det skulle betyda att immunaktivering vid psykos är annorlunda, berättade han.

Sammantaget är förhoppningen att patienter med schizofreni skulle kunna behandlas med medel mot inflammation – förutsatt att de riktar sig mot den rätta inflammatoriska komponenten som kan passera blod-hjärnbarriären.

… graviditets- och förlossningsdepression
– Vi har använt data från en populationsbaserad longitudinell studie där vi följer psykisk hälsa hos kvinnor under och efter graviditeten. När vi undersökte inflammationsparametrar hos kvinnor med depression under graviditet fann vi, något överraskande, lägre nivåer av en lång rad inflammationsmarkörer, exempelvis cytokiner. Dessa var i många fall kopplade till immunceller aktiva i livmoderslemhinnan, och fynden indikerar att depression inte följde det normala mönstret av anti-inflammatorisk övervikt under graviditeten. Hos kvinnor som utvecklade depression efter graviditet var fynden mer sparsamma, men i den proinflammatoriska riktningen, konstaterade Inger Sundström Poromaa.

Nerv-driven immunitet
– När det gäller samspelet mellan hjärnan och immunceller med fokus på signalsubstansen GABA, gamma-aminosmörsyra, som är den molekyl som verkar lugnande på nervaktivitet. Vår forskning visar att den också finns i blodbanan där den reglerar utsöndring av inflammatoriska molekyler från immunceller. Hjärnan utsöndrar troligen GABA via det nyfunna glymphatic systemet med volym-transmission från hjärna till blod. Den antiinflammatoriska effekten av GABA kan vara av vikt i vissa psykiatriska sjukdomar, förklarade Bryndis Birnir.

Immunologisk hälsa
Tack vare nya tekniska innovationer som masscytometri kan man i dag studera den enorma variationen i immunsystemet. Petter Brodin berättade om studien med friska tvillingar; hur mycket som kunde förklaras av arv respektive miljö. Man fann att en överväldigande majoritet att all variation förklarades av miljön. Nu undersöks vad som i miljön formar immunsystemet och när i livet det sker.

– Immunsystemet integrerar med allt vi stoppar i oss, det känner av, sonderar och bedömer; är det farligt eller inte? Det blir ett slags känselorgan som tränas och utvecklas, och det är särskilt formbart tidigt i livet. Mycket av förklaringen till att immunsystemet blir som det blir beror på hur den anpassar sig till omvärlden precis efter födseln, och den utvecklingen drivs av vår miljö och tarmfloran.

Immunologiska biomarkörer i …
 … depression
En del men långt ifrån alla deprimerade personer har förhöjda inflammationsmarkörer.

– ”Inflammatorisk depression” kopplas till sämre behandlingssvar på antidepressiva mediciner. Vissa symptom, såsom energilöshet, anhedoni samt sömn- och aptitstörning är starkare kopplade till ökad inflammation. De antidepressiva effekterna av anti-inflammatoriska substanser har undersökts, men resultaten har varit alltför spretiga för att möjliggöra kliniska rekommendationer, menar Daniel Lindqvist.

I flera studier visade sig dock att deprimerade patienter med inflammation svarade bättre på behandling. Därför tar man nu hänsyn till detta i pågående behandlingsstudier där den antidepressiva effekten av anti-inflammatoriska substanser testas Vidare undersöker man nu om tillägg av Omega-3-fettsyror som EPA tillsammans med antidepressivt läkemedel är en effektiv behandling mot depression.

… schizofreni
Sophie Erhardt redogjorde för hypotesen om att nivåerna av kynurensyra i hjärnan är ökade vid schizofreni. Inflammation ökar syntesen av kynurensyra, ett ämne som blockerar glutamaterga receptorer. Den ökade koncentrationen av kynurensyra ökar hjärnans dopaminerga aktivitet och ger upphov till symptom som liknar de man ser vid schizofreni, såsom försämrat arbetsminne och störd social interaktion.

– Lyckas vi få fram läkemedel som minskar produktionen av kynurensyra skulle den kunna utgöra morgondagens antipsykotiska medicin. Förhoppningen är att ett sådant läkemedel har god effekt även på negativa symptom och kognitiva besvär samt att de har färre biverkningar.

… suicid
– En meta-analys av 18 studier med 583 suicidala patienter och 845 friska kontroller om cytokiner och kemokiner visade ökade nivåer av inflammationsrelaterade cytokiner som IL-6 både i plasman och i ryggmärgsvätskan hos de självmordsbenägna och hos dem som dött genom självmord. Detta tyder på inflammation i hjärnan, dock behövs mer forskning om neuroinflammatoriska markörer hos suicidnära patienter innan dessa kan utgöra ett objektivt stöd vid bedömande av självmordsrisken, förklarade Jussi Jokinen. Orsaksfaktorer som inte har beaktats i studierna är bland annat genetik, tidiga traumatiska händelser, akut stress, kronisk social stress, aggressivitet, koppling mellan inflammation och HPA-axel, samt självmord oberoende av depression.

Reflektioner och samarbetsplaner
I paneldiskussionen togs en mängd frågor upp: Vad krävs att kunna använda den här informationen kliniskt, redan i dag? Etiska aspekter? Motstånd? Skapar inflammationen ett behov att förändra beteendet när vi är hotade? Hur bedriva vettigare studier av dessa överlappande ämnen? Skapar den inflammationsdämpande kortisonen kroniker när den ”låser” inflammationen?

Janet Cunningham var mycket nöjd med dagen med all ”den samlade hjärnkraften”. Hon kunde konstatera att det finns klara samband mellan många olika psykiatriska tillstånd och förändringar i immunförsvaret, och att en del mekaniska data stödjer sambandet. Men också att det finns mycket kvar att göra för att kunna förstå vad de här fynden har för relevans för individuella patienter.

– Efter mötet har jag diskuterat med andra deltagare dels om riktlinjer för utredning och behandling i fall där man misstänker immunologiska mekanismer, dels om tolkning av resultat och samarbete i kliniska studier. Många har utryckt stort intresse av ett uppföljande möte om ett år för att bygga vidare på samtalet som vi nu har börjat.

Föreläsare vid Translationell forskningssymposium 26 april 2018:
Bryndis Birnir, Uppsala universitet, Petter Brodin, KI, Simon Cervenka, KI,
Janet Cunningham, Uppsala universitet, Sophie Erhardt, KI, Jussi Jokinen, Umeå universitet, Daniel Lindqvist, Lunds universitet, Carl Sellgren, KI, Inger Sundström Poromaa, Uppsala universitet, Ola Winqvist, vice ordförande, SLS Forskningsdelegation.
Moderator: Robert Bodén, Uppsala universitet.

Referat: Maija Axelsson

På sls.se använder vi cookies för att din upplevelse ska bli så bra som möjligt. Genom att fortsätta använda vår webbplats accepterar du att cookies används.