Resistensbestämning för säsongsinfluensa och fågelinfluensa

Bakgrund

Influensa är en virusorsakad luftvägsinfektion som sprider sig snabbt och ger upphov till omfattande epidemier. Säsongsinfluensan som cirkulerar idag består av influensa A (H1N1)pdm09, A(H3N2) samt influensa B linjetyp Victoria och Yamagata. Idag brukar man ange att mellan 2 och 15 % av befolkningen årligen insjuknar i influensa, vilket i Sverige motsvarar mellan 180 000 och 1,5 miljoner individer. Den högsta incidensen ses alltid bland barn och ungdomar, som också står för en stor del av smittspridningen. Komplikationer, främst sekundär bakteriell pneumoni, drabbar däremot huvudsakligen patienter med underliggande hjärt- och/eller lungsjukdom (framför allt hjärtsvikt och KOL) och äldre personer. De som riskerar svårt influensasjukdom är följande grupper:

  • personer över 65 års ålder
  • gravida kvinnor i andra och tredje trimestern
  • personer, oavsett ålder, med följande kroniska sjukdomar:
    - kronisk hjärt-kärlsjukdom eller lungsjukdom
    - instabil diabetes mellitus
    - kraftigt nedsatt infektionsförsvar (av sjukdom eller medicinering)
    - kronisk lever- eller njursvikt
    - astma (för barn och ungdom gäller svår astma (grad 4) med funktionsnedsättning)
    - extrem fetma (störst risk vid BMI över 40) eller neuromuskulära sjukdomar som påverkar andningen, och 
    - flerfunktionshinder hos barn.

Antivirala läkemedel mot säsongsinfluensa skall ses som ett komplement och ersätter inte vaccination. För mer information se http://www.folkhalsomyndigheten.se/pagefiles/20443/Rekommendationer-profylax-behandling-influensa-15052.pdf

Läkemedlen kan användas på två sätt: profylaktiskt för att förhindra ett insjuknande i symptomgivande influensa eller terapeutiskt för att reducera allvarlighetsgraden och durationen av sjukdomen.

Sedan 1997 cirkulerar ett högpatogent fågelinfluensavirus A(H5N1) bland tama och vilda fåglar i Sydostasien och Afrika, och enstaka tamfågelutbrott har förekommit i Europa. Sedan 2003 har drygt 884 laboratorieverifierade humanfall rapporterats (främst Sydostasien och Egypten) till dags datum (jan 2016) varav 53% har avlidit. Fågelinfluensa av typen A(H7N9) identifierades under 2013 hos människor med svår luftvägssjukdom i Kina. Sedan dess har drygt 688 fall (jan 2016) påvisats där och även i andra länder bland resenärer från Kina. Även andra enstaka fall med zoonotisk smitta av influensa från fåglar och grisar har rapporterats i Världen under senaste året.

Antiviraler

Två klasser av läkemedel finns godkända för behandling eller profylax av influensa, neuraminidashämmare och M2-hämmare. Neuraminidashämmare är sialinsyreanaloger och hämmar virusenzymet neuraminidas som är av betydelse för frisättningen av nybildade influensaviruspartiklar från den infekterade cellen. Medlen resulterar i att nybildade viruspartiklar bildar stora aggregat som fastnar på cellytan och inte kan spridas vidare till andra celler. Neuraminidashämmarna (zanamivir och oseltamivir) är verksamma både mot influensa A och B. Det första läkemedlet som utvecklades mot influensa var amantadin, som verkar genom att binda till och blockera jonkanalfunktionen av influensavirus matrixprotein M2. Amantadin är endast verksamt mot influensa A och används inte idag i Sverige men finns lagrat som en del i pandemilagret.

Oseltamivir (Tamiflu): En neuraminidashämmare som ges som kapsel eller oral suspension och är godkänd för behandling av och profylax mot influensa A och B. Vid behandling ges 2 x 75mg och vid profylax 1 x 75mg. Den intravenösa beredningen som har funnits sedan 2010 av oseltamivir är inte längre tillgänglig. Oseltamivir är en något större molekyl än det naturliga substratet och resistens kan uppstå som inte påverkar virusets spridningsegenskaper. Under säsongen 2007-2008 utvecklade säsongsinfluensa A/H1N1 oseltamivirresistens och efterföljande säsong var i princip alla A(H1N1)-stammar resistenta. Resistent stam spreds lika effektivt som vildtypsstam. Man har även sett ansamlingar av oseltamivirresistent A(H1N1)pdm09. Gemensamt för spridningen av oseltamivirresistenta stammar är att det är mutation i position 275 i neuraminidaset (N1) som är orsaken till resistens. Denna mutation orsakar även korsresistens mot peramivir som är en antiviral som är godkänd för behandling i Japan, Kina och Sydkorea. A(H3N2) har inte utvecklat oseltamivirresistens i samma utsträckning som A(H1N1). Det finns 9 olika neuraminidassubtyper som delas upp i två grupper. Grupp 1 består av N1, N4, N5, N8 och grupp 2 av N2, N3, N6, N7 och N9. Eventuellt kan andra neuraminidaser inom grupp 1 utveckla oseltamivirresistens på samma sätt som N1, men det är inte visat.

Enstaka fallbeskrivningar av influensastammar som är resistenta mot både zanamivir och oseltamivir finns rapporterade. Denna s.k. korsresistens har uppstått när patienten efter resistensuppkomst, vanligen mot oseltamivir, har bytt behandling till zanamivir och ytterligare mutationer skett.

Zanamivir (Relenza): En neuraminidashämmare ges som oral inhalation och är godkänd för behandling av och profylax mot influensa A och B. Vid behandling ges 2x 10 mg och vid profylax 1x 10 mg. Sedan år 2010 finns intravenösa beredningar av zanamivir tillgängliga för licensförskrivning till patienter med livshotande influensasjukdom. Zanamivir har stora strukturella likheter med det naturliga substratet för neuraminidas (sialinsyra) och det är därför svårt för virus att utveckla resistens mot zanamivir. Zanamivirresistenta stammar har endast identifierats hos ett fåtal immunsupprimerade patienter och ingen utbredd resistensutveckling har rapporterats till dags dato.

Amantadin som hämmar jonkanalen M2 ges i tablettform och är godkänt för behandling och profylax endast mot influensa A. Medlet har för närvarande ingen plats i behandlingen av influensa A och är numera avregistrerat i Sverige och finns endast lagrat i pandemilagret. Resistens mot amantadin är vanlig och uppträder snabbt hos cirka 30 % av behandlade patienter. Resistenta isolat kan spridas från person till person och orsaka sjukdom på samma sätt som vildtypsvirus. De idag cirkulerande influensa A stammarna (A(H1N1)pdm09 och A(H3N2)) är alla resistenta mot amantadin. Den influensa som orsakade pandemin 2009-2010 var resistent mot amantadin redan från början och merparten av högpatogen A(H5N1) som cirkulerar bland fåglar är också amantadinresistent. Vid en pandemi med amantadinkänslig stam är det troligt att resistens snabbt skulle utvecklas och sprids.

Resistensutveckling

Resistensläget för humana influensa A- och B-stammar insamlade 2015

Läkemedel

A(H1N1)pdm09

A(H3N2)

Influensa B

Oseltamivir

Känslig

Känslig

Känslig

Zanamivir

Känslig

Känslig

Känslig

Amantadin

Resistent

Resistent

Resistent

 

Resistens mot neuraminidashämmare har hittills påvisats i relativt låg frekvens för de nu cirkulerande influensastammarna och varierar med läkemedel och virustyp. I kliniska studier påvisades resistensutveckling mot oseltamivir hos 0,3 % av vuxna patienter och hos 4,5 % av barnen. I en japansk studie observerades att 18% av oseltamivir-behandlade barn utvecklade resistens, sannolikt till följd av suboptimal dosering. För zanamivir har endast ett fåtal fall av resistens rapporterats.

Andelen A(H1N1)pdm09 stammar som är resistenta mot oseltamivir är låg (<1%). Vid influensavaccinationsmötet i februari samt i september 2015 rapporterade WHO att endast fem A(H1N1)pdm09-stammar med oseltamivir- och peramivirresistens. Under vecka 40-49 2015 har ingen resistent stam påvisats i Europa och en oseltamivir- och peramivirresistent A(H1N1)pdm09-stam i USA. All oseltamivir- och peramivirresistens som påvisats hos A(H1N1)pdm09-stammar är orsakade av mutation 275 i N1. Stammar med denna mutation är känsliga för zanamivir och laninamivir. Denna mutation har tidigare år påvisats i kluster med resistenta stammar från patienter utan antiviral behandling i Japan och Australien. Under 2015 har inga kluster med denna mutation påvisats utan enbart få stammar, oftast i samband med oseltamivirbehandling. Säsongen 2014-2015 dominerades av A(H3N2) och då vaccinet gav sämre skydd på grund av drift blev många patienter behandlade med antiviraler. Totalt 13 stammar av A (H3N2) med reducerad känslighet påvisades under 2015. Av dessa hade sex stammar reducerad känslighet för zanamivir, fem för oseltamivir och två stammar för oseltamivir, zanamivir, peramivir och laninamivir. Totalt 24 influensa B-stammar med reducerad känslighet (20 st för oseltamivir och peramivir samt 2 st för peramivir) har påvisats under 2015.

 

Fågelinfluensa A(H7N9) är känslig för oseltamivir och zanamivir, men resistent mot amantadin. Från några få patienter som behandlats med oseltamivir eller peramivir har resistenta stammar påvisats. Gemensamt för dessa resistenta stammar är mutation R292K i neuraminidas som orsakar korsresistens (oseltamivir- och peramivirresistens samt nedsatt känslighet mot zanamivir). Vid studier har man visat att denna mutation för A(H7N9) inte påverkar virusets egenskaper beträffande replikation, virulens och transmission. För högpatogen fågelinfluensa A(H5N1) har under 2013 -2015 inga humanfall med resistens mot neuraminidashämmarna rapporterats, dock är merparten av de cirkulerande stammarna resistenta mot amantadin. Resistenta H5N1 stammar har påvisats efter oseltamivirbehandling. Under 2014-2015 har totalt sju fall av A(H5N6) påvisats i Kina. Dessa stammar är känsliga för neuraminidashämmarna. H3N2v (från svin) som infekterat över 300 patienter i USA 2012, 19 st 2013, 3 st 2014 och 2 st 2015 är känslig för oseltamivir och zanamivir men resistent mot amantadin. Även H1N1v (från svin) som orsakade två fall i USA 2013 och ett fall 2014 är känslig för oseltamivir och zanamivir men resistent mot amantadin. Vid analys av sekvensdatabaser har influensa från aviär (5720 st), svin (379 st) och miljöursprung (122 st) analyserats för resistensmutationer. Av dessa hade 0.3% av de aviära-, 0.8% av svininfluensastammarna mutationer som orsakar resistens mot oseltamivir eller zanamivir.

Metoder för resistensbestämning

Metoder för monitorering av resistensutveckling finns vid Folkhälsomyndigheten och används främst för att övervaka antivirala känsligheten bland cirkulerande stammar. Genom sekvensering av generna som kodar för neuraminidas samt M2 kan kända mutationer som orsakar resistens mot neuraminidashämmare respektive amantadin identifieras Myndigheten har även en även fenotypisk test, baserad på enzymaktivitetsmätning av neuraminidas med vilken känsligheten för neuraminidashämmare kan analyseras. Resistensbestämning har för närvarande ingen plats i vården av patienter med okomplicerad influensainfektion, men bör diskuteras med Folkhälsomyndigheten i speciella situationer. Gravt immunsupprimerade patienter är en riskgrupp där noggrann monitorering är indicerad.

Text: Mia Brytting 2016-01-22

På sls.se använder vi cookies för att din upplevelse ska bli så bra som möjligt. Genom att fortsätta använda vår webbplats accepterar du att cookies används.