Koncentrationsbestämning av HIV-läkemedel

Allmänna riktlinjer

Det finns några olika situationer då plasmakoncentrationsbestämning kan vara av värde vid antiretroviral behandling (ART):

  1. Vi misstanke om avvikande farmakokinetik som vid t.ex. malabsorption, läkemedelsinteraktioner, lever/njursjukdom och graviditet. Även hos barn kan relationen mellan dos och uppnådd plasmakoncentration vara svårförutsägbar.
  2. När den rekommenderade standarddosen ger betydande biverkningar eller, i vissa fall, vid utebliven effekt.
  3. Rutinmässigt efter insättande av ART i de fall då det finns stöd för en lägsta effektiva läkemedelskoncentration, se nedan.
  4. Som stöd i en diskussion om följsamhet (kräver upprepad provtagning)

Situationer där det finns stöd för att läkemedelsexpositioner över en definierbar nivå ger ökad sannolikhet för behandlingsframgång:

  1. Efter påbörjande av ART baserad på nevirapin eller efavirenz
  2. Efter påbörjande av ART baserad på lopinavir eller atazanavir hos patient som tidigare sviktat på proteashämmarbaserad behandling.
Vilka läkemedel kan koncentrationsbestämmas?

Vid avdelningen för Klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge, finns idag rutinanalyser för efavirenz, atazanavir, lopinavir och darunavir. Det finns även möjlighet att efter kontakt med laboratoriet analysera ritonavir, samt att få hjälp med att kontakta laboratorier utomlands för koncentrationsbestämning av andra antivirala läkemedel.

Nedan refereras i korthet det vetenskapliga underlaget för rekommendationer om minsta önskvärda dalkoncentration av läkemedel för rutinanalys.

HIV-läkemedel RAVs hemsida

Ritonavir

Ritonavir används idag generellt sett inte i terapeutiska doser mot HIV. Ritonavir är en mycket kraftig inhiberare (och inducerare) av CYP3A4 och även av PgP, och används i kombination med annan proteashämmare för att öka biotillgänglighet och minska clearance (”boostring”). Metoden är relativt okänslig och används i första hand för att mäta terapeutiska doser av ritonavir, ej de låga doser som används vid farmakokinetisk booster. I de enstaka fall där ritonavir används i terapeutisk dos är målkoncentration 7-9 µmol/L (1).

Provtagningsindikation: Biverkningsfrågeställning

Provtagningstid: Prov tas 6-12 timmar efter dos, >5 dagar efter dosändring.

 

Efavirenz

För efavirenz finns två observationella studier som korrelerar koncentration till behandlingsutfall. I det ena materialet ökar andelen responders från ca 75% till cirka 85% med ökande koncentration i intervallet 3,2-12,8 µmol/L4. Från 12,8 µmol/l och uppåt ökade andelen patienter som uppvisar CNS-biverkningar (2). I det andra materialet var 7 µmol/l den för virologisk framgång mest prediktiva cut-off gränsen (3). På denna bas rekommenderar vi att efavirenzkoncentrationen bör överskriva 3,2 µmol/l cirka 12timmar efter dos. Vid CNS-biverkningar kan dosen sänkas om koncentrationen vida överskrider 7 µmol/l. Observera att Relationen mellan koncentration och CNS-biverkningar är oklar efter de första veckorna av efavirenzbehandling, på grund av toleranseffekter.

Provtagningsindikation: Terapikontroll, interaktioner, compliance och biverkningar.

Provtagningstid: Provtagning 12-14 timmar efter dos.

 

Lopinavir

Det saknas studier som relaterar koncentration till effekt för lopinavir hos tidigare proteashämmar (PI) - naiva patienter. Sannolikt ger den rekommenderade dosering adekvat läkemedelsexposition hos de allra flesta patienter, under förutsättning att de är följsamma till behandlingen. Av detta skäl rekommenderar vi inte rutinmässig bestämning av lopinavirkoncentrationen hos tidigare PI-naiva. Ökande antal PI-resistensmutationer ger en exponentiell ökning av den koncentration av lopinavir som behövs för att hämma virusreplikation. Virusstammar med 0-3 mutationer uppvisar baseline-känslighet, medan 4-5 mutationer är associerat med en knappt trefaldigt minskad känslighet, och 5-7 mutationer med en drygt 10-faldigt minskad känslighet (4). Mycket riktigt visar flera studier att kvoten av uppnådd minimikoncentration under dosintervallet (dalvärde) och antal resistensmutationer korrelerar till sannolikhet för behandlingsframgång (5-8). Denna kvot är dock dessvärre av måttligt kliniskt värde, då den utgör en grov, av den studerade populationens sammansättning avhängig, linjär approximation av ett exponentiellt samband. I flera material av behandlingserfarna patienter har cut-off dalkoncentrationer mellan 6,4 och 9,1 µmol/l visat sig prediktiva för behandlingsframgång (6-8). På denna bas har vi identifierat ett dalvärde om 9 µmol/L som en riktpunkt hos behandlingserfarna patienter, där styrkan i rekommendationen ökar med ökande grad av nedsatt känslighet.

Hyperlipidemi är en expositionsberoende biverkan av lopinavir, men den individuella känsligheten är varierande. Vid hyperlipidemi kan dosen sänkas om koncentrationen vida överskrider 9 µmol/l.

Provtagningsindikation: Terapikontroll, dålig absorption, interaktioner, compliance och biverkningar.

Provtagningstid: Prov tas 6-12 timmar efter dos, >5 dagar efter dosändring.

 

Atazanavir

För atazanavir, liksom för lopinavir, finns ett intervall där ökande grad av proteashämmare (PI) - resistens av allt att döma kan övervinnas med högre läkemedelsexposition (9,10). Det fåtal studier som söker korrelera atazanavir-koncentration med behandlingsutfall är emellertid metodologiskt svaga och populationsmässigt alltför heterogena för att tjäna som stöd för en rekommenderad målkoncentration. Likväl föreslår vi att koncentration bestäms vid insättning av atazanavir-baserad ART hos patienter som tidigare sviktat på PI-baserad behandling. Grunden till detta är två jämförande kliniska studier där oboostrad respektive ritonavir-boostrad atazanavirbehandling jämförs med ritonavir-boostrad lopinavir. I förstnämnda studie var atazanavir-armen sämre än lopinavir/ritonavir-armen (11). I den andra var ritonavir-boostrad atazanavir "non-inferior" i relation till lopinavir (12). På denna grund föreslår vi att man vid atazanavir-behandling hos patienter med befarad eller bekräftad nedsatt känslighet för PI söker nå upp till den läkemedelsexposition som vanligen ses vid ritonavir-boostrad atazanavirbehandling, vilket i våra egna populationsfarmakokinetiska data ligger på ett minsta dalvärde om 0,6 µmol/l.

Hyperbilirubinemi är en koncentrationsberoende biverkan av atazanavir, där genetiska skillnader av allt att döma avgör den relativa känsligheten. Vid hyperbilirubinemi kan atazanavirdosen sänkas om koncentrationen vida överstiger 0,6 µmol/l.

Provtagningsindikation: Terapikontroll, interaktioner och compliance.

Provtagningstidpunkt: Provtagning före morgondos (> 15 timmar efter dos), tidigast en vecka efter dosändring.

 

Darunavir

Etablerat terapeutiskt intervall saknas, men ritonavirboostrad darunavirbehandling i dosen 600 mg x 2 ger mediandalkoncentrationer kring 3000 ng/ml och de flesta patienter uppnår åtminstone 2500 ng/ml. Ritonavirboostrad dosering 800 mg x 1 ger mediandalkoncentrationer runt 1800 ng/ml, men fullgod terapeutisk effekt hos behandlingsnaiva patienter och patienter utan resistensmarkörer mot proteashämmare (PI) (13).  Således torde det vara rimligt att sikta på att behandlingsnaiva patienter eller patienter utan resistensmarkörer för PI skall ligga högre än 1800 ng/ml medan patienter med tecken till PI resistens bör ligga högre än 2500 ng/ml i dalkoncentration (13).

Provtagningsindikation: Terapikontroll, dålig absorption, interaktioner eller compliance.

Provtagningstidpunkt: Provtagning före morgondos.

 

 

Referenser

  1. Information från Läkemedelsverket 5:2003
  2. Marzolini et al. AIDS 2001;15:71-75
  3. Ståhle et al. Ther Drug Monit. 2004;26:267-70
  4. Kempf et al. Antiviral Therapy 2002;7:165-174
  5. Hsu et al. Antimicrob.Agents Chemother 2003;47:350-359
  6. Boffito et al. AIDS 2002;16:2081-83
  7. Breilh et al. AIDS 2004;18:1305-10
  8. Gonzalez de Requena et al. AIDS Res Human Retrovir 2004;20:275-278
  9. Barrios et al. HIV Clin Trials 2004;5:201-205
  10. Gonzalez de Requena et al. Abstract 645 15thCROI Boston 2005
  11. Nieto-Cisneros et al. Antiviral Therapy 2003;8 Suppl 1 S212
  12. Johnson et al. AIDS 2005;19:685-694
  13. Kakuda et alJ. Antimicrob. Chemother. (2014) 69 (10): 2591-2605.

 

 

Uppdaterad 2015-09-15 av Jaran Eriksen

På sls.se använder vi cookies för att din upplevelse ska bli så bra som möjligt. Genom att fortsätta använda vår webbplats accepterar du att cookies används.