Resistensutveckling

Resistens mot de antivirala medlen kan uppstå vid långtidsbehandling (främst immunsupprimerade och AIDS patienter), suboptimal behandling (profylax, dålig följsamhet på grund av biverkningar eller slarv, samt dålig biotillgängligheten) samt vid behandling av patienter med höga virusmängder (kongenitalt smittade, kraftigt och/eller långvarigt immunsupprimerade patienter). Av de idag tillgängliga medlen för behandling av herpesvirus behöver tre (Aciklovir, Penciklovir, Ganciklovir samt deras prodroger Valaciklovir, Famciklovir och Valganciklovir) monofosforyleras av viralt kinas för att omvandlas till aktiv substans. Den vanligaste formen av resistens mot ovanstående nukleosidanaloger förorsakas av mutationer i de virala kinasen (CMV-pUL97, HHV6–U69, HSV och VZV-tymidinkinas). Dessa proteiner är inte essentiella för virusreplikationen och virus med muterat kinas kan selekteras vid antiviral behandling. Normalt är 0,01 - 0,1 % av HSV populationen hos obehandlade resistenta mot nukleosidanaloger på grund av förändrat kinas. Vid korttidsbehandling utsöndrar 0,3 % av patienterna resistenta HSV stammar, 8 – 12 % vid långtidsbehandling och vid studier av allogent benmärgstransplanterade patienter har 27 – 43 % av patienterna utsöndrat resistenta HSV stammar. Även muterat CMV-pUL97 finns i låg mängd hos obehandlad viruspopulation. Frekvensen resistenta CMV stammar på grund av förändrat pUL97 ökar med behandlingstiden (8 % efter 3 månaders ganciklovir behandling och 64 % efter 15 månaders behandling). Resistenta VZV stammar kan uppstå efter långtidsbehandling med nukleosidanaloger. De virusstammar som har förändrat kinas är korsresistenta mot de andra nukleosidanalogerna.
Resistens kan även uppkomma genom mutationer i de virala DNA polymeraserna. Det är svårare att inducera mutationer i DNA polymeraset jämfört med kinasen och längre behandlingstid krävs. Resistens mot foskarnet och cidofovir kan endast uppstå genom mutation i DNA polymeraset. Mutationer i CMV DNA polymeras som orsakar ganciklovir-resistens ger korsresistens mot cidofovir. Korsresistens mellan foskarnet och nukleotid/nuklesidanaloger är mindre vanligt.
Resistens mot fomivirisen har inte påvisats i kliniska isolat. Dock har en resistent CMV stam selekterats fram vid en in vitro studie. Orsaken till den 10 gånger lägre känsligheten (IC50)) för fomivirsen är okänd, men den berodde inte på mutationer i mål-mRNA.
Resistensbestämning är viktigt att göra när immunsupprimerade patienter inte svarar på den antivirala behandlingen.

På sls.se använder vi cookies för att din upplevelse ska bli så bra som möjligt. Genom att fortsätta använda vår webbplats accepterar du att cookies används.